Paper Review #2

https://doi.org/10.1038/s41589-023-01349-8

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1. Research Context

Acinetobacter baumannii is a Gram-negative pathogen notorious for its multidrug resistance. Discovering new antibiotics against this pathogen has been challenging. Machine learning, however, offers a novel approach to explore chemical space and identify potential antibacterial compounds.

2. Methodology

Researchers used a deep learning model (message-passing neural network) to screen 7,500 molecules, predicting their antibacterial properties. The model was trained on a dataset of molecules inhibiting the growth of A. baumannii. The model then predicted new molecules from the Drug Repurposing Hub, leading to the discovery of abaucin, a compound with selective activity against A. baumannii.

3. Findings

Abaucin, a narrow-spectrum antibiotic, was discovered and shown to inhibit A. baumannii by disrupting lipoprotein trafficking through LolE, a key protein in the transport mechanism. Abaucin demonstrated efficacy in controlling A. baumannii infections in vitro and in a mouse wound infection model.

4. Implications

This study highlights the effectiveness of machine learning in accelerating antibiotic discovery. It also shows the potential of narrow-spectrum antibiotics, like abaucin, in treating infections caused by multidrug-resistant pathogens without disrupting the microbiota.

5. Practical Applications

Abaucin offers a promising candidate for developing treatments targeting A. baumannii. It could be optimized through medicinal chemistry to improve its efficacy in clinical settings, particularly for infections resistant to conventional antibiotics.

6. Conclusion

The machine learning-guided discovery of abaucin represents a major step toward addressing the challenge of multidrug-resistant A. baumannii. This research underscores the potential of combining computational models with experimental validation to discover new antibiotics tailored to specific pathogens.

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요약

• Acinetobacter baumannii라는 G-균은 병원 획득성, 다제내성 등의 특징을 가져 전통적 항생제로 치료하는 것이 제한적.
• Conventional High-Throughput Screening으로 얻어지는 물질들의 경우 대부분 기존 항생제의 구조 유사체. 따라서 long-term efficacy 측면에서 내성에 대한 우려가 있음.
• 따라서 이상적으로 새로운 Chemotype과 MoA를 가진 항생제를 개발하는 것이 좋고, 이를 위해 Chemical Space를 확장할 수 있는 Machine Learning을 Drug Discovery에 활용하기로 함.
• 방법
  • 먼저 Broad Institute에 있는 7,684개의 HTS molecules library를 통해 in vitro inhibition data 얻음.
  • 이 데이터로 D-MPNN (Directed Message-Passing Neural Network Architecture)를 학습
  • 학습된 모델로 Drug Repurposing Hub에 있는 6,680개의 molecules에 대해 inhibition 효과가 있는지 예측.
  • 적정한 threshold로 자른 후, Tanimoto nearest neighbor similarity 기준을 주어 구조적으로 training set과 상이한 분자들로 추림.
  • 추린 분자들을 실제로 합성하고 in vitro inhibition test를 해서, 일정 효과 이상의 물질들만 선별하여 9개의 후보군을 얻은 후 여러 기준을 적용하여 최종적으로 Abaucin이라는 물질을 찾음.
• 여러 추가 실험을 통해 Abaucin의 특징을 규명
  • Narrow spectrum
    • 사람에 공생하는 정상적인 균을 공격하지 않음.
    • 선택압이 universal 하게 작용하지 않아, 치료하고자 하는 균에 대한 선택적이고 long-term efficacy가 있는 항생제
  • G-균의 Lipoprotein trafficking을 억제하여 항균력을 나타냄.
  • SAR study에서 analogs 들도 모두 narrow spectrum activity가 유지되는 것을 확인하여, 의약화학을 통해 이 특성은 유지하며 더 high potency candidate를 개발할 수 있을 거라 기대.
• Machine Learning이 항생제 Discovery에 어떻게 활용될 수 있는지 보여 줌
  • HTS에 비해 library size에 대한 제한이 현저히 적다. 시간과 돈을 아낄 가능성.
  • 이 논문에서는 Inhibition data로만 학습을 시켰지만 동시에 multi-properties를 예측할 수 있게 학습시키는 것도 얼마든지 가능(training set만 있으면).
  • 다른 균에도 유사한 방법론 적용 가능(실제로 E.coli case는 이미 논문이 나감).

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Chemical Biology Class Journal Club Presentation에 사용했던 논문.